Methodologie klinischer Forschung

Das System der Methodik klinischer Forschung hat die klassisch strukturierte Abfolge vom Reagenzglas bis zur Marktzulassung: zuerst präklinische Forschung im Labor, dann klinische Forschung (Phase I, II, III, IV). Dieses System ist ungeeignet,

  • wenn die Grundlage der Therapie nicht in Molekularmechanismen liegt, sondern in einer Ordnung von Gestaltbildungskräften (siehe > 'Basisforschung in Wissenschaft und Philosophie'); 
  • wenn der menschliche Organismus eine Sonderrolle einnimmt (bei Therapien der sog. 'Besonderen Therapierichtungen' und bei nicht-pharmakologischen Therapien) und wenn deshalb die Übertragbarkeit von Laborergebnissen auf den Patienten kaum möglich ist;
  • wenn die Therapiemittel bereits traditionell verfügbar sind;
  • wenn die strukturellen, personellen und finanziellen Mittel begrenzt sind (z. B. Anzahl der Arzneimittel, Kosten für Arzneimittelstudien).

Das programmatische Leitideal für die Auswertung derartiger Therapien wäre ein Vorgehen, das gegenläufig zur klassischen Abfolge ist: Zuerst wird, repräsentativ oder exemplarisch, das Gesamtsystem evaluiert, erst danach werden die therapeutischen Einzelelemente untersucht. Für dieses Programm ist die Integration verschiedenster Methoden erforderlich (mixed methods program), die von dem Vergleich ganzer Therapiesysteme und von deren Globalevaluation über kontrollierte vergleichende Therapiestudien und methodisch verbesserte einarmige Kohortenstudien bis hin zu strukturierten Fallberichten reichen. Benötigt werden hierfür neue und adaptierte Forschungsmethoden. Das IFAEMM entwickelte und initiierte in dieser Hinsicht diverse methodologische Innovationen:

Methode zum Vergleich von Therapiesystemen

CPAK-Studie

Die Methode des Systemvergleichs wurde für die CPAK-Studie (1) (Chronische Polyarthritis — Anthroposophische vs. Konventionelle Therapie) entwickelt. Verglichen wurde die Behandlung der chronischen Polyarthritis in Einrichtungen der anthroposophischen vs. konventionellen Medizin, beteiligt waren je zwei entsprechende Klinikambulanzen. Die Studie wurde im Sonderförderbereich ‚Unkonventionelle Richtungen der Medizin‘ vom damaligen Bundesministerium für Forschung (BMF) gefördert. 251 Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden sehr lange (vier Jahre) und engmaschig in Hinblick auf Röntgenbilder, klinische Parameter und Entzündungsparameter untersucht. Nach 4 Jahren waren die Ergebnisse der anthroposophisch behandelten Patienten gleich gut wie die der schulmedizinisch behandelten Patienten, obwohl nur 6% der anthroposophischen Patienten vs. 100% der schulmedizinischen Patienten DMARD (Disease-Modifying Anti-rheumatic Drugs; sog. Basistherpeutika) erhielten. Die Häufigkeit unerwünschter Arzneimittelwirkungen (adverse drug reactions) betrug 50,4% in der anthroposophisch behandelten und 69,7% in der konventionell behandelten Gruppe (p=0.0020), die Intensität der schweren Arzneimittelnebenwirkungen (severe adverse events) war geringer in der anthroposophischen als in der konventionellen Gruppe (p=0.0499).

  • Hamre HJ, Pham VN, Kern C, Rau R, Klasen J, Schendel U, Gerlach L, Drabik A, Simon L. A 4-year non-randomized comparative phase-IV study of early rheumatoid arthritis: integrative anthroposophic medicine for patients with preference against DMARDs vs. conventional therapy including DMARDs for patients without preference. Patient Preference and Adherence 2018;12:375-97. DOI 10.2147/PPA.S145221

IIPCOS-II

Ein anderer therapeutischer Systemvergleich war IIPCOS-II (1) (International Integrative Primary Care Outcomes Study II), eine internationale Studie in DE, USA, NL, AT und UK. Beteiligt waren 36 anthroposophische und schulmedizinische Hausarztpraxen, untersucht wurden 1016 Patienten mit akuten Ohr- und Atemwegsinfekten. 

Die anthroposophisch behandelten Patienten hatten anfangs stärker ausgeprägte Beschwerden, die Abheilung war jedoch gleich schnell im Vergleich zu den schulmedizinisch behandelten Patienten (bei Kindern schneller (2)). Antibiotika und fiebersenkende Arzneimittel wurden nur bei 5% bzw. 3% der Patienten verabreicht wurden, verglichen mit jeweils 25% bei den schulmedizinisch behandelten Patienten. Dennoch gab es keine erhöhten Komplikationsraten. Die Studie ist relevant in Hinblick auf das Problem der Antibiotikaresistenz.

  1. Hamre HJ, Fischer M, Heger M, Riley D, Haidvogl M, Baars E, Bristol E, Evans M, Schwarz R, Kiene H. Anthroposophic vs. conventional therapy of acute respiratory and ear infections: a prospective outcomes study. Wien Klin Wochenschr 2005;117(7/8):256-68. DOI 10.1007/s00508-005-0344-9
  2. Hamre HJ, Glockmann A, Schwarz R, Riley DS, Baars EW, Kiene H, Kienle GS. Antibiotic use in children with acute respiratory or ear infections: prospective observational comparison of anthroposophic and conventional treatment under routine primary care conditions. Evid Based Complement Alternat Med 2014. Article ID 243801, 127 pp. DOI 10.1155/2014/243801. List of supplementary material Volltext (PDF) . Supplementary material Volltext (PDF) .

Methode zur globalen Evaluation eines Therapiesystems

AMOS

Eine Gelegenheit zur globalen Evaluation eines Therapie-Systems ergab sich, als mehrere Innungskrankenkassen das IFAEMM beauftragten, ein Deutschland-weites Modellprojekt zum System der Anthroposophischen Medizin wissenschaftlich zu begleiten. AMOS (1-2) (Anthroposophic Medicine Outcome Study) war die bislang größte klinische Outcome-Studie zur Anthroposophischen Medizin. Beteiligt waren 151 Arztpraxen und 275 damit assoziierte Therapeuten. Insgesamt wurden 1631 chronisch kranke Patienten mit anthroposophischer Behandlung über vier Jahre aufwendig nachverfolgt. Die Studie erfüllte hohe Qualitätskriterien, folgte in weiten Teilen den GCP-Empfehlungen, mit engmaschiger Dokumentation der Behandlungsverläufe der Patienten und ungewöhnlich gutem Follow-Up über 2 bzw. 4 Jahre. 

AMOS umfasste u.a. die ersten systematischen klinischen Erforschungen von Eurythmietherapie, Rhythmischer Massage, anthroposophischer Kunsttherapie, anthroposophischer Arzneitherapie auf Systemebene und anthroposophisch-ärztlicher Konsultation. Besonders eingehend wurden Patienten mit Angsterkrankung, Asthma, ADHS, Depression, chronischen Rückenschmerzen und Migräne untersucht. Auch Analysen zur anthroposophischen Behandlung von Kindern gesundheitsökonomische Analysen, Sicherheitsanalysen u.a. wurden durchgeführt. Die Ergebnisse waren positiv, auch bei methodisch sehr kritischen Analysen.

  1. Hamre HJ, Becker-Witt C, Glockmann A, Ziegler R, Willich SN, Kiene H. Anthroposophic therapies in chronic disease: The Anthroposophic Medicine Outcomes Study (AMOS). Eur J Med Res 2004;9:351-60. PMID: 15337636. Abstract (PubMed)   Volltext (PDF)
  2. Hamre HJ, Kiene H, Ziegler R, Tröger W, Meinecke C, Schnürer C, Vögler H, Glockmann A, Kienle GS. Overview of the publications from the anthroposophic medicine outcomes study (AMOS): a whole system evaluation study. Global Adv Health Med 2014;3(1):54-70. DOI 10.7453/gahmj.2013.010 

Um in einer Outcome-Studie trotz fehlender Kontrollgruppe zu einem pragmatischen Maß an interner und externer Validität zu gelangen, wurden in AMOS die Methoden der kombinierten BIAS-Suppression und des systematischen globalen Ergebnisvergleichs entwickelt:

Methode der kontrollierten BIAS-Suppression

In Kohortenstudien ohne Kontrollgruppe sind qualitativ hochwertige pragmatische Wirksamkeitsbeurteilungen eine besondere Herausforderung. Mit der Methode der kombinierten BIAS-Suppression (Bias Identification, Assessment, Suppression) werden die wichtigsten Biasfaktoren (Spontanbesserungen, Zusatzbehandlungen, Dropout und Regression to the Mean) identifiziert, erfasst und in der Auswertung supprimiert. Die BIAS-Kontrolle wurde exemplarisch auf Ergebnisse der o.g. AMOS-Studie angewendet (1).

  1. Hamre HJ, Glockmann A, Kienle GS, Kiene H. Combined bias suppression in single-arm therapy studies. J Eval Clin Pract 2008;14(5):923-9. DOI 10.1111/j.1365-2753.2007.00903.x 

Methode des systematischen globalen Ergebnisvergleichs

Mit der Methode des systematischen globalen Ergebnisvergleichs (SOC - Systematic Outcome Comparison) kann die Größenordnung eines Studienergebnisses mit den Ergebnissen aller sonstigen Studien der Weltliteratur verglichen werden, in denen gleiche Indikationen mit gleichen Parametern erfasst wurden. Bei einer exemplarischen Anwendung wurden die AMOS-Ergebnisse (SF-36) mit 517 entsprechenden Studienergebnissen verglichen (1).

  1. Hamre HJ, Glockmann A, Tröger W, Kienle GS, Kiene H. Assessing the order of magnitude of outcomes in single-arm cohorts through systematic comparison with corresponding cohorts: an example from the AMOS study. BMC Medical Research Methodology 2008;8:11. DOI 10.1186/1471-2288-8-11

Fallberichte individueller Therapieverläufe (case reports)

In der Medizin sind Leitlinien zur Forschungspublikation die wichtigsten methodologischen Steuerungsinstrumente. Es gibt Leitlinien für alle wichtigen Formen der klinischen Forschung (randomisierte Studien, systematische Reviews, etc.). 
Die CARE-Guidelines (CAse-REport) sind die Publikations-Leitlinie für klinische Fallberichte, die häufigste medizinische Publikationsform. Diese Guideline wurde initiiert durch Mitarbeiter des IFAEMM zusammen mit David Riley (und mit prominenten Co-Autoren aus der Evidenz-basierten Medizin: Doug Altman, David Moher, Harold Sox, Peter Tugwell, etc.). Die CARE-Guidelines wurden parallel in 7 Fachzeitschriften publiziert (1-7) und sind auf EQUATOR Network als medizinischen Publikationsleitlinien aufgeführt.

  1. Gagnier JJ, Kienle G, Altman DG, Moher D, Sox H, Riley D, the CARE group. The CARE guidelines: consensus-based clinical case report guideline development. Journal of Clinical Epidemiology 2014;67(1):46-51. DOI 10.1016/j.jclinepi.2013.08.003
  2. Gagnier JJ, Kienle G, Altman DG, Moher D, Sox H, Riley D. The CARE guidelines: consensus-based clinical case reporting guideline development. Global Adv Health Med 2013;2(5):38-43. DOI 10.7453/gahmj.2013.008 
  3. Gagnier JJ, Riley D, Altman DG, Moher D, Sox H, Kienle GS. The CARE guidelines: consensus-based clinical case reporting guideline development. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(37): 603-8. DOI 10.3238/arztebl.2013.0603 
  4. Gagnier JJ, Kienle G, Altman DG, Moher D, Sox H, Riley D, the CARE Group. The CARE guidelines: consensus-based clinical case reporting guideline development. Journal of Medical Case Reports 2013;7:223. DOI 10.1186/1752-1947-7-223
  5. Gagnier JJ, Kienle G, Altman DG, Moher D, Sox H, Riley D, CARE Group. The CARE guidelines: consensus-based clinical case reporting guideline development. Headache. 2013 Nov-Dec;53(10):1541-7. DOI 10.1111/head.12246
  6. Gagnier JJ, Kienle G, Altman DG, Moher D, Sox H, Riley D, CARE Group. The CARE guidelines: consensus-based clinical case report guideline development. J Diet Suppl. 2013 Dec;10(4):381-90. DOI 10.3109/19390211.2013.830679
  7. Gagnier JJ, Kienle G, Altman DG, Moher D, Sox H, Riley D, CARE Group. The CARE guidelines: consensus-based clinical case reporting guideline development. BMJ Case Rep. 2013 Oct 23;2013. pii: bcr2013201554. DOI 10.1136/bcr-2013-201554

Ergänzend wurde ein Folgeartikel (Explanation & Elaboration) publiziert (1).

  1. Riley DS, Barber MS, Kienle GS, Aronson JA, Tugwell P, Kiene H, Helfand M, Sox H, G Altman DG, Moher D, G Werthmann PG, von Angerer T, Rison R, Koch C, H Sun GH, Hanaway P, Sudak NL, Kaszkin-Bettag M, Shamseer L, Carpenter J, Gagnier JJ. CARE 2013 explanations and elaborations: Reporting guidelines for case reports. Journal of Clinical Epidemiology 2017. DOI 10.1016/j.jclinepi.2017.04.026 

Im Anschluss an die CARE-Guidelines entstand weltweit eine rege Forschungsaktivität zum Thema ‚Case Reporting‘. Die Leitlinien wurden breit implementiert und von zahlreichen Fachbereichen übernommen und spezifiziert (z. B. SCARE-Leitlinien für die Chirurgie).

Therapeutische Kausalität

Kann therapeutische Kausalität im Prinzip an individuellen Behandlungsverläufen beurteilt werden? – Im IFAEMM wurde ein Gesamtsystem des Erkennens therapeutischer Kausalität (system of causality assessment) entwickelt. Hiernach ist u. a. auch das kriteriengestützte Erkennen eines therapeutischen Kausalzusammenhangs am Einzelpatienten möglich (1). Es ist eine Methode, die essentiell ist für jede Art von individualisierter Medizin. Zu methodischen Herausforderungen schrieb der EBM-Pionier Milos Jenicek: „Clinical pharmacology and cognition-based and anthroposophical medicines try to look at this problem. ... Given all these considerations, the future of clinical case reporting in all health sciences is bright.“ (2)

  1. Kiene H, Hamre HJ, Kienle GS. In support of clinical case reports: A system of causality assessment. Global Adv Health Med 2013;2(2):28-39. DOI 10.7453/gahmj.2012.061 
  2. Jenicek M. Writing, reading, and understanding in modern health sciences. Medical articles and other forms of communication: Taylor & Francis; 2014.

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