Replik zu "Mistel in der Krebstherapie"1

In der März/Juni Ausgabe von Alternative Therapies in Health and Medicine erschien der Artikel von R. Grossarth-Maticek, H. Kiene, St. M. Baumgartner und R. Ziegler: Use of Iscador, an extract of European mistletoe (Viscum album), in cancer treatment: prospective nonrandomized and randomized matched-pair studies nested within a cohort study. Zu dieser Studie erschien im Januar 2004 eine sechsseitige Besprechung im Deutschen Ärzteblatt (Edler L: Mistel in der Krebstherapie, Deutsches Ärzteblatt 2004;101:A44-A49), die viele unzutreffende und irreführende Aussagen enthielt. Folgendes ist eine Richtigstellung der Studienautoren. Eine Kurzfassung dieser Replik wird im Deutschen Ärzteblatt erscheinen.

Richtigstellung seitens der Studienautoren
Ronald Grossarth-Maticek, Dr. med., Dr. phil., Dr. h.c., Professor für präventive Medizin/ Postgraduierte Studien ECPD
Helmut Kiene, Dr. med.
Stephan Baumgartner, Dr. rer. nat.
Renatus Ziegler, Dr. rer. nat.

1.  Entgegen dem Publikationstitel von Grossarth et al. („Prospective nonrandomized and randomized matched-pair studies nested within a cohort study“) besteht Edler nachdrücklich darauf, es handle sich um eine „retrospektive Studie“. Dies ist falsch. Tatsache ist: Nach der Aufnahme in die Matched-Pair-Studien (Matching entsprechend prognostischer Faktoren und Jahr der Diagnosestellung) wurden die Patienten bis zum Todeszeitpunkt weiter verfolgt. Somit ging die Blickrichtung von der Vergangenheit in die Zukunft (= Definitionskriterium prospektiver Studien nach Feinstein5 und nach Last‘s Dictionary of Epidemiology6); zudem lagen die maßgeblichen Zielparameter – Überlebenszeit und Änderung der psychosomatischen Selbstregulation – bei Planung und Beginn der Studien jeweils in der Zukunft (= zweites Definitionskriterium prospektiver Studien nach Feinstein5, aber auch nach Dawson-Saunders & Trapp7); nach Spilker wäre zu spezifizieren als „prospective study with historical baseline“8. Es handelt sich eindeutig um prospektive Studien.
2.  Laut Edler sei das beschriebene Matching-Verfahren nicht möglich, da man bei mehr als 40 Prognosefaktoren mehr als 250 Klassen erhalte. Diese Aussage ist falsch. Wie in der Publikation deutlich beschrieben, gab es z. B. für Patienten mit Kolonkarzinom nur 6 (nicht 40) gematchte Prognose-Faktoren, ähnlich bei anderen Tumorarten. Zudem waren die Faktoren nicht gänzlich unabhängig voneinander. Ergo: Das beschriebene Matching war möglich.
3.  Edler schreibt, es seien von 622 nicht-randomisierten Paaren nur 396 ausgewertet worden. Dies trifft nicht zu. Beide Ergebnisse (die der 396 eng gematchten und der 622 weit gematchten Paare) wurden ausgewertet und publiziert2-4.
4.  Da in der Studie die Überlebenszeit ab Diagnosedatum und nicht ab Behandlung gemessen wurde, sei das Prinzip von Intention-to-treat verletzt. Die Aussage ist falsch. Die Art der Überlebenszeiterfassung hat mit dem Prinzip von Intention-to-treat (= Auswertung entsprechend initialer Gruppenzuordnung9) nicht das geringste zu tun. Im übrigen kann es auch gute Gründe geben, vom Intention-to-treat-Prinzip abzuweichen9.
5.  Edler zitiert aus einer ihm von irgendwoher zugespielten Vorversion der Studienpublikation, daß ein Kontrollpatient gleichzeitig in mehreren der Studien als Kontrolle dienen könne; dies würde jede statistische Auswertung korrumpieren. Edler hat übersehen, daß diese Formulierung sich nicht auf die Iscadorstudien, sondern auf das weiterreichende methodische Gesamtprinzip der sog. Systemischen Epidemiologie bezog. Innerhalb der Iscadorstudien gab es selbstverständlich keine Mehrfachverwendung eines Kontrollpatienten.
6.  In der statistischen Auswertung der Studie gebe es die bekannte Problematik multipler Vergleiche. – Diese Kritik geht ins Leere: a) Sie gilt nicht für die (statistisch signifikanten) Ergebnisse der beiden randomisierten Matched-Pair-Studien, da diese unabhängige Studien waren. b) Für die nicht-randomisierte Matched-Pair-Studie (mit statistisch signifikantem Gesamtergebnis) war eine Untergruppenanalyse entsprechend der 8 enthaltenen Tumorarten vollauf angezeigt – und legitim, denn die Wahrscheinlichkeit falsch positiver Ergebnisse war gering: Erstens waren die Iscadorarme stets (= 8mal) überlegen, hiervon 6mal signifikant (p < 0,05) und 4mal hochsignifikant (p < 0.001). Zweitens war die durchgeführte Statistik (Log-rank-Test, ohne Berücksichtigung der Stratifizierung nach dem Matched-Pair-Design) konservativ, d. h. zuungunsten der Iscador-Gruppe. Zum Vergleich: Eine Analyse nach dem Wilcoxon-Matched-Pair-Test, die in der Originalarbeit nicht dargestellt ist, ergibt auch nach Korrigieren für multiples Testen (Bonferoni) signifikante Überlegenheiten für alle einzelnen Teilstudien (p < 0,05).
7.  Edler spekuliert über die Folgen eines möglichen Ausschlusses von Kontrollpatienten nach Erhalt einer Iscadortherapie. Wie allerdings aus der Publikation ersichtlich ist (alle Ausschlußgründe sind explizit angeführt), kamen solche Fälle nicht vor. Edler spekuliert weiter über verschiedene Möglichkeiten der prognostischen Begünstigung der Iscadorpatienten durch das Matching-Verfahren; er reflektiert aber nicht, daß solche Möglichkeiten gleichermaßen für die Kontrollpatienten gelten.
8.  Die Berechnung arithmetischer Mittelwerte sei bei Überlebenszeiten unzulässig, u. a. wegen zensierter Daten. Auch diese Aussage ist falsch. Wie in der Publikation erwähnt, lebten bei Studienabschluß nur noch Iscadorpatienten (n=23); die Zensierung führte also zu einem konservativem Ergebnis zuungunsten der Mistelgruppe und war deshalb legitim. Überhaupt ermittelt der eingesetzte log-rank-Test nicht eigentlich den Unterschied der mittleren Überlebenszeiten, sondern der gesamten Absterbekurven.
9.  Die nicht-randomisierten und randomisierten Matched-pair-Studien hätten keine externe Validität, weil sie nur einen relativ geringen Teil der Ausgangspopulation umfassen („die Verallgemeinerung verbietet sich schon numerisch“). Diese Kritik berücksichtigt nicht die Architektur von Matched-Pair-Studien; außerdem gilt diese Kritik gleichermaßen für fast alle konventionellen randomisierten Krebstherapiestudien, in die immer nur ein kleiner Teil der betreffenden Krebspatienten eingeht. Im übrigen ist illusorisch anzunehmen, das allgemeine Dilemma externer Verallgemeinerung mittels eines numerischen Modells lösen zu können.
10.  Nach Edler sei die Untersuchung nicht nach GCP durchgeführt und deshalb problematisch. Jedoch: Die Aufnahme gematchter Paare erfolgte von 1971 bis 1988, GCP wurde in Deutschland aber erst im Dezember 1987 eingeführt10. Auch bei sehr vielen anderen Studien, deren Durchführung oder Patientenrekrutierung vor 1988 lag, fehlt GCP-Konformität, dennoch werden solche Studien regelmäßig z. B. in Cochrane-Reviews eingeschlossen, also im heutigen Standard von Evidence-based Medicine positiv gewürdigt.
11.  Nach Edler sei die Studie „nicht unter den Bedingungen der Deklaration von Helsinki“ durchgeführt. Diese Aussage ist nicht richtig. Die Studie verletzt keinen einzigen Satz der Deklaration von Helsinki, wie sie bis Ende der Patientenrekrutierung (1988) formuliert war11. Erst durch den Zusatz von Hongkong (1989) wurden formale Anforderungen entsprechend GCP in die Deklaration aufgenommen12. Hierzu gilt, was bereits unter Punkt 10 gesagt wurde.
12.  Ein Problem sei, daß keine GCP-konforme schriftliche Festlegung der Fragestellungen, der Effekthypothesen und keine Fallzahlplanung vorliege. Jedoch: Die Wahl der primären Fragestellung (Überlebenszeit) ist eine Selbstverständlichkeit. Zudem: Die Fallzahlen führten in 6 der 8 (bei weniger konservativem statistischem Test in 8 der 8) nicht-randomisierten und in beiden randomisierten Matched-Pair-Studien zu statistisch signifikanten Ergebnissen, waren also ausreichend.
13.  Edler zitiert einseitig zwei Literaturstellen von 199113,14, welche die Datenqualität einer Untersuchung von Grossarth-Maticek in Abrede gestellt hatten, er zitiert aber nicht die ausführliche, auf diese Kritiken eingehende Apologie der Grossarthschen Studien seitens des international renommierten Wissenschaftlers Eysenck (1992)15.
14.  Edler ordnet die Studien von Grossarth et al. unter die Rubrik „nicht randomisiert“ (Tabelle 2) und beschränkt die Eignung für schlüssige Evidenz auf randomisierte Studien. Tatsache ist aber, daß zwei der Studien prospektiv randomisiert waren, außerdem anerkennt Evidence-based Medicine auch nicht-randomisierte Studien, spricht jedenfalls stets von mehreren Evidenzstufen (was seine Berechtigung hat16-18). Darüber hinaus ergeben sich besondere Vorteile durch, wie hier geschehen, die Vernetzung nicht-randomisierter und randomisierter Studien.
15.  Den von ihm kritisierten Mistelstudien, die positive Ergebnisse haben, stellt Edler zwei „korrekt durchgeführte randomisierte Studien“ mit negativen Ergebnissen19,20 entgegen, ohne aber die in systematischen Reviews genannten, zum Teil schwerwiegenden Probleme dieser Studien zu erwähnen21,22. Edler behauptet, es gebe bisher kein systematisches Review aller Mistelstudien. Dies trifft nicht zu; ein Blick in Medline zeigt, daß im Februar 2003 ein systematisches Review aller kontrollierten klinischen Studien (n = 23) publiziert wurde21; darüber hinaus enthält das umfangreiche Standardwerk zur Mistelforschung („Die Mistel in der Onkologie“) ein systematisches Review aller klinischen Studien (n = 93)22.

Literatur

  1. Edler L. Mistel in der Krebstherapie. Fragwürdige Ergebnisse neuerer Studien. Deutsches Ärzteblatt 2004; 101(1-2):A44-A49.
  2. Grossarth-Maticek R, Kiene H, Baumgartner S, Ziegler R. Use of Iscador, an extract of European mistletoe (Viscum album), in cancer treatment: prospective nonrandomized and randomized matched-pair studies nested within a cohort study. Altern Ther Health Med 2001; 7(3):57-78.
  3. Grossarth-Maticek R, Kiene H, Baumgartner S, Ziegler R. Addendum to Iscador article. Altern Ther Health Med 2001; 7(4):26.
  4. Grossarth-Maticek R, Kiene H, Baumgartner S, Ziegler R. Verlängerung der Überlebenszeit von Krebspatienten unter Misteltherapie (Iscador). Schweiz Zschr GanzheitsMedizin 2001;(13):217-225.
  5. Feinstein AR. Clinical  epidemiology. The architecture of clinical research. Philadelphia: W. B. Saunders Company, 1985, S.19, 204, 225-26.
  6. Last JM, Abramson J, Friedman G, Porta M, Spasoff R, Thuriaux M. A dictionary of epidemiology. 3 ed. New York, Oxford, Toronto: Oxford University Press, 1995.
  7. Dawson-Saunders B, Trap RG. Basic & Clinical Biostatistics. 2nd ed. London: Prentice-Hall International Inc., 1994, S.9.
  8. Spilker B. Guide to clinical trials. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1996, S.29.
  9. Sheiner LB, Rubin DB. Intention-to-treat analysis and the goals of clinical trials. Clin Pharmacol Ther 1995; 57:6-15.
  10. Der Bundesminister für Jugend FFuG. Bekanntmachung von Grundsätzen für die ordnungsgemäße Durchführung der klinischen Prüfung von Arzneimitteln. Bundesanzeiger 1987;(9.Dezember 1987):16617.
  11. Der Bundesminister für Jugend FFuG. Deklaration von Helsinki (1964), ergänzt in Tokio (1975) u. Venedig (1983). Bundesanzeiger 1987;(13.Juni 1987).
  12. EG-GCP. EG-GCP-Note for Guidance.Klinische Arzneimittelprüfungen in der EG. Aulendorf: Edition Cantor Verlag, 1991, S.7.
  13. van der Ploeg H. What a wonderful world it would be: a reanalysis of some of the work of Grossarth-Maticek. Psychol Inquiry 1991;(2):280-285.
  14. Fox BH. Quandries created by unlikely numbers in some of Grossarth-Maticek's studies. Psychol Inquiry 1991;(2):242-247.
  15. Eysenck HJ. Reply to Critisism of the Grossarth-Maticek Studies. Psychol Inquiry 1992;(3):297-323.
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  20. Steuer-Vogt MK, Bonkowsky V, Ambrosch P, Scholz M, Neiß A, Strutz J et al. The effect of an adjuvant mistletoe treatment programme in resected head and neck cancer patients: a randomised controlled clinical trial. Eur J Cancer 2001; 37:23-31.
  21. Kienle GS, Berrino F, Büssing A, Portalupi E, Rosenzweig S, Kiene H. Mistletoe in cancer. A systematic review on controlled clinical trials. Eur J Med Res 2003;(8):109-119.
  22. Kienle GS, Kiene H. Die Mistel in der Onkologie - Fakten und konzeptionelle Grundlagen. Stuttgart, New York: Schattauer Verlag, 2003.